„Szminka w wielkim mieście” błędnie porównywana jest do „Seksu w Wielkim mieście”. Jedynie to, co je łączy to Nowy Jork- miasto, w którym rozgrywa się cała akcja obu seriali. Głównymi bohaterkami są trzy przyjaciółki, wpływowe kobiety, odnoszące wielkie sukcesy zawodowe. Wendy (Brooke Shields) to producentka filmowa, pracująca dla popularnej wytwórni Parador Pictures, Victory (Lindsay Price) jest znaną i poważaną projektantką mody, zaś Nico (Kim Raver) to wpływowa redaktor naczelna Bonfire, magazynu o modzie. Wszystkie trzy są kobietami sukcesu, które zostały okrzyknięte przez magazyn „New York Post” za trzy z 50 najpotężniejszych kobiet w Nowym Jorku.

Wendy Healy za wszelką cenę stara się pogodzić życie zawodowe z życiem rodzinnym, zaś praca na stanowisku producentki filmowej wcale nie ułatwia jej tego. Jej mąż, Shane, to zapomniany kompozytor muzyczny, który aktualnie zajmuje się domem i wychowywaniem dwójki dzieci. Wendy za wszelką cenę stara się potajemnie wepchnąć męża do swoich projektów filmowych, aby ten odciął się choć na moment od garów i pieluch. Wkrótce Wendy postanawia wyprodukować film o Lennonie. Zatrudniając w tajemnicy umierającego aktora, kobieta igra z ogniem. Po jakimś czasie, aktor umiera i tym samym cała prawda wychodzi na jaw, a Wendy traci stanowisko producenta filmowego. Odpowiedzialność za wykarmienie rodziny spada na Shane’a, który dostaje pracę przy dużej produkcji filmowej.

Nico Railly to redaktor naczelna popularnego pisma dla kobiet. Marzy o tym, żeby  zasiąść w fotelu prezesa wydawnictwa. Jak się okazuje, nie jest to łatwe zadanie, ponieważ musi wykosić wszystkich konkurentów, którzy nie wyobrażają sobie kobiety na tak ważnym i odpowiedzialnym stanowisku. Nico jest żoną wykładowcy uniwersyteckiego, Charliego. Jednak w ich małżeństwie pojawiają się problemy. Na jednej z firmowych imprez, Nico poznaje przystojnego i dużo młodszego od niej fotografa, Kirby’ego. Wdaje się z nim w romans, a po jakimś czasie rodzi się między nimi uczucie. Gdy umiera Charlie, wychodzi na jaw, że on także miał romans z jedną ze swoich studentek, którego owocem jest dziecko. Po śmierci męża, Nico i Kirby postanawiają ujawnić swój związek oraz spróbować żyć jak prawdziwe małżeństwo.

Victory Ford jest projektantką wyznaczającą najnowsze trendy w modzie. Prowadzi życie singielki, ale przy każdej okazji szuka miłości swojego życia. Stara się- zarówno w pracy, jak i w życiu osobistym- spełniać swoje marzenia. Gdy jej kolejna kolekcja okazuje się klapą, postanawia zrezygnować z projektowania, ale oczywiście przyjaciółki wybijają jej ten pomysł z głowy. Na jej życiowej drodze pojawia się kilku mężczyzn, ale tak naprawdę tylko jeden, ekscentryczny milioner Joe Bennett, skrada jej serce, pomimo, że Victory tego nie przyznaje. Przez cały czas, ich związek jest bardzo burzliwy; ciągle ze sobą zrywają i powracają do siebie, knują jakieś intrygi przeciwko sobie. Ale Victory daje sobie z tym spokój, gdy dowiaduje się, że Joe miał zamiar oświadczyć się jej. Wkrótce potem sama postanawia oświadczyć się wyrafinowanemu milionerowi.

Nico, Wendy i Victory osiągają wielkie sukcesy zawodowe, przy czym nie obawiają się nim chwalić. Dla kariery są gotowe zrobić prawie wszystko. Trzy przyjaciółki wspólnie wymyślają taktykę, jak rozwiązać przeszkody z klientami, mężczyznami, czy też jak utrzeć nosa nachalnym oraz irytującym współpracownikom. Jednocześnie dziewczyny, niezależnie od wszystkiego, zawsze wspierają się wzajemnie, zarówno w swoich wysokich wzlotach, jak i bolesnych porażkach. Fabuła filmu oparta jest na książce Candane Bushnell, autorki bestsellerowego „Seksu w Wielkim Mieście”.